Ανατροπή στην οργανική χημεία: Μόρια που θεωρούνταν «αδύνατα» έγιναν πραγματικότητα!
Χημικοί στο UCLA αποδεικνύουν ότι ορισμένοι από τους πιο διάσημους «κανόνες» της οργανικής χημείας δεν είναι τόσο ακατάλυτοι όσο θεωρούνταν κάποτε. Δημιουργώντας παράξενα μόρια σε σχήμα κλωβού με στρεβλωμένους διπλούς δεσμούς —δομές που επί μακρόν θεωρούνταν αδύνατες— η ομάδα ανοίγει την πόρτα σε εντελώς νέα είδη χημείας.
Η οργανική χημεία βασίζεται σε κανόνες καθιερωμένους εδώ και δεκαετίες που περιγράφουν τον τρόπο με τον οποίο συνδέονται τα άτομα, πώς σχηματίζονται οι χημικοί δεσμοί και πώς παίρνουν σχήμα τα μόρια. Αυτές οι αρχές καθοδηγούν τους επιστήμονες στο να κατανοούν τις αντιδράσεις και να προβλέπουν τη μοριακή συμπεριφορά. Ενώ πολλοί από αυτούς τους κανόνες αντιμετωπίζονται ως απόλυτες αλήθειες, ερευνητές στο UCLA αποδεικνύουν ότι η χημεία διαθέτει μεγαλύτερη ευελιξία από ό,τι πιστευόταν κάποτε.
Το 2024, μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον χημικό του UCLA, Neil Garg, ανέτρεψε τον κανόνα του Bredt, μια αρχή που ίσχυε για περισσότερο από έναν αιώνα. Ο κανόνας αυτός ορίζει ότι τα μόρια δεν μπορούν να σχηματίσουν διπλό δεσμό άνθρακα-άνθρακα στη θέση της «γέφυρας» (τη σύνδεση δακτυλίων σε ένα γεφυρωμένο δικυκλικό μόριο). Βασιζόμενη σε αυτή την καινοτομία, η ομάδα του Garg ανέπτυξε τώρα μεθόδους για τη δημιουργία ακόμη πιο παράξενων δομών: μορίων σε σχήμα κλωβού, γνωστών ως κυβένιο (cubene) και τετρακυκλένιο (quadricyclene), τα οποία περιέχουν εξαιρετικά ασυνήθιστους διπλούς δεσμούς.
Όταν οι διπλοί δεσμοί αρνούνται να παραμείνουν επίπεδοι
Στα περισσότερα μόρια, τα άτομα που συνδέονται με έναν διπλό δεσμό βρίσκονται σε επίπεδη διάταξη. Η ομάδα του Garg ανακάλυψε ότι αυτή η οικεία γεωμετρία δεν ισχύει για το κυβένιο και το τετρακυκλένιο.
Τα ευρήματά τους, που δημοσιεύθηκαν στο Nature Chemistry, δείχνουν ότι αυτά τα μόρια αναγκάζουν τους διπλούς δεσμούς να πάρουν παραμορφωμένα τρισδιάστατα σχήματα. Αυτό διευρύνει το φάσμα των μοριακών δομών που μπορούν να φανταστούν οι χημικοί και θα μπορούσε να παίξει σημαντικό ρόλο στη μελλοντική ανάπτυξη φαρμάκων.
«Πριν από δεκαετίες, οι χημικοί βρήκαν ισχυρές ενδείξεις ότι θα έπρεπε να είμαστε σε θέση να κατασκευάσουμε μόρια αλκενίων όπως αυτά, αλλά επειδή είμαστε ακόμα πολύ συνηθισμένοι να σκεφτόμαστε με βάση τους κανόνες των εγχειριδίων για τη δομή, τον δεσμό και την αντιδραστικότητα στην οργανική χημεία, μόρια όπως το κυβένιο και το τετρακυκλένιο είχαν αποφευχθεί», δήλωσε ο συγγραφέας Garg, διακεκριμένος καθηγητής Χημείας και Βιοχημείας στην έδρα Kenneth N. Trueblood του UCLA.
«Αλλά αποδεικνύεται ότι σχεδόν όλοι αυτοί οι κανόνες θα έπρεπε να αντιμετωπίζονται περισσότερο ως κατευθυντήριες γραμμές».
Επαναπροσδιορίζοντας τους Χημικούς Δεσμούς
Τα οργανικά μόρια περιέχουν συνήθως τρεις τύπους δεσμών: απλούς, διπλούς και τριπλούς. Οι διπλοί δεσμοί άνθρακα-άνθρακα ονομάζονται αλκένια και έχουν «τάξη δεσμού» 2, γεγονός που αντανακλά πόσα ζεύγη ηλεκτρονίων μοιράζονται μεταξύ των συνδεδεμένων ατόμων. Στα τυπικά αλκένια, οι άνθρακες υιοθετούν μια τριγωνική επίπεδη γεωμετρία, δημιουργώντας μια επίπεδη δομή γύρω από τον διπλό δεσμό.
Τα μόρια που μελέτησε η ομάδα του Garg, σε στενή συνεργασία με τον υπολογιστικό χημικό του UCLA, Ken Houk, συμπεριφέρονται διαφορετικά. Λόγω των συμπαγών και τεταμένων σχημάτων τους, οι διπλοί δεσμοί στο κυβένιο και στο τετρακυκλένιο έχουν τάξη δεσμού πιο κοντά στο 1,5 παρά στο 2. Αυτή η ασυνήθιστη σύνδεση προκύπτει άμεσα από την τρισδιάστατη γεωμετρία τους. «Το εργαστήριο του Neil βρήκε τον τρόπο να δημιουργεί αυτά τα απίστευτα παραμορφωμένα μόρια, και οι οργανικοί χημικοί είναι ενθουσιασμένοι με το τι μπορεί να επιτευχθεί με αυτές τις μοναδικές δομές», λέει ο Houk.
Η ανακάλυψη έρχεται σε μια στιγμή που οι επιστήμονες αναζητούν ενεργά νέους τύπους τρισδιάστατων μορίων για τη βελτίωση του σχεδιασμού φαρμάκων.
Πολλά σύγχρονα φάρμακα βασίζονται σε πολύπλοκα σχήματα που αλληλεπιδρούν με μεγαλύτερη ακρίβεια με τους βιολογικούς στόχους. «Η δημιουργία του κυβενίου και του τετρακυκλενίου πιθανότατα θεωρούνταν κάτι πολύ εξεζητημένο κατά τον 20ό αιώνα», δήλωσε ο Garg. «Στις μέρες μας όμως, αρχίζουμε να εξαντλούμε τις δυνατότητες των κανονικών, πιο επίπεδων δομών, και υπάρχει μεγαλύτερη ανάγκη για τη δημιουργία ασυνήθιστων, άκαμπτων τρισδιάστατων μορίων».
Πώς δημιουργούνται τα μόρια
Για την παραγωγή του κυβενίου και του τετρακυκλενίου, οι ερευνητές συνέθεσαν αρχικά σταθερές πρόδρομες ενώσεις. Αυτές οι πρόδρομες ενώσεις περιείχαν σιλυλομάδες, οι οποίες είναι ομάδες ατόμων με ένα άτομο πυριτίου στο κέντρο, μαζί με γειτονικές αποχωρούσες ομάδες.
Όταν οι πρόδρομες ενώσεις υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με άλατα φθορίου, το κυβένιο ή το τετρακυκλένιο σχηματίστηκε μέσα στο δοχείο της αντίδρασης. Επειδή αυτά τα μόρια είναι εξαιρετικά δραστικά, δεσμεύτηκαν αμέσως από άλλα αντιδραστήρια.
Αυτή η διαδικασία παρήγαγε πολύπλοκα και ασυνήθιστα χημικά προϊόντα που διαφορετικά είναι πολύ δύσκολο να κατασκευαστούν με τις παραδοσιακές μεθόδους.
Υπερπυραμιδωμένα και εξαιρετικά ασταθή
Σύμφωνα με τους ερευνητές, οι αντιδράσεις εξελίσσονται ταχύτατα επειδή οι άνθρακες των αλκενίων στο κυβένιο και το τετρακυκλένιο είναι έντονα πυραμιδωμένοι , αντί για επίπεδοι. Για να περιγράψει αυτή την ακραία παραμόρφωση, η ομάδα εισήγαγε τον όρο «υπερπυραμιδωμένα» (hyperpyramidalized).
Υπολογιστικές μελέτες αποκάλυψαν ότι οι δεσμοί σε αυτά τα μόρια είναι ασυνήθιστα ασθενείς. Το κυβένιο και το τετρακυκλένιο είναι εξαιρετικά τεταμένα και ασταθή, πράγμα που σημαίνει ότι δεν μπορούν ακόμη να απομονωθούν ή να παρατηρηθούν άμεσα.
Ωστόσο, ένας συνδυασμός πειραματικών στοιχείων και υπολογιστικών μοντέλων επιβεβαιώνει τη βραχύβια ύπαρξή τους κατά τη διάρκεια των αντιδράσεων. «Το να έχουμε τάξεις δεσμού που δεν είναι ένα, δύο ή τρία είναι αρκετά διαφορετικό από τον τρόπο που σκεφτόμαστε και διδάσκουμε αυτή τη στιγμή», δήλωσε ο Garg. «Ο χρόνος θα δείξει πόσο σημαντικό είναι αυτό, αλλά είναι απαραίτητο για τους επιστήμονες να αμφισβητούν τους κανόνες. Αν δεν πιέσουμε τα όρια των γνώσεών μας ή της φαντασίας μας, δεν μπορούμε να αναπτύξουμε νέα πράγματα».
Συνέπειες για τη μελλοντική ανακάλυψη φαρμάκων
Η ομάδα του Garg πιστεύει ότι αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαν να βοηθήσουν τους ερευνητές της φαρμακευτικής να σχεδιάσουν την επόμενη γενιά φαρμάκων. Σε σύγκριση με τα φάρμακα που αναπτύχθηκαν πριν από δεκαετίες, πολλά νέα υποψήφια φάρμακα παρουσιάζουν πιο πολύπλοκα τρισδιάστατα σχήματα. Αυτή η μετατόπιση αντανακλά μια ευρύτερη αλλαγή στον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες αντιλαμβάνονται τη μορφή που μπορούν να έχουν τα αποτελεσματικά φάρμακα.
Οι ερευνητές διακρίνουν μια αυξανόμενη πρακτική ανάγκη για την ανάπτυξη νέων μοριακών δομικών λίθων που θα μπορούν να υποστηρίξουν τις ολοένα και πιο εξελιγμένες προσπάθειες ανακάλυψης φαρμάκων.
Εκπαιδεύοντας την επόμενη γενιά χημικών
Η μελέτη αναδεικνύει επίσης τη δημιουργική προσέγγιση που έχει καταστήσει τα μαθήματα οργανικής χημείας του Garg από τα πλέον δημοφιλή στο UCLA. Πολλοί από τους φοιτητές που εκπαιδεύτηκαν στο εργαστήριό του έχουν ακολουθήσει επιτυχημένες σταδιοδρομίες τόσο στον ακαδημαϊκό χώρο όσο και στη βιομηχανία.
«Στο εργαστήριό μου, τρία πράγματα είναι τα πιο σημαντικά. Το πρώτο είναι να διευρύνουμε τις θεμελιώδεις γνώσεις μας. Το δεύτερο είναι να παράγουμε χημεία που μπορεί να φανεί χρήσιμη σε άλλους και να έχει πρακτική αξία για την κοινωνία», δήλωσε ο ίδιος.
«Και το τρίτο είναι να εκπαιδεύουμε όλους αυτούς τους πραγματικά ευφυείς ανθρώπους που έρχονται στο UCLA για εκπαίδευση παγκοσμίου κλάσης και στη συνέχεια συνεχίζουν στην ακαδημαϊκή κοινότητα, όπου ανακαλύπτουν νέα πράγματα και διδάσκουν άλλους, ή στη βιομηχανία, όπου παρασκευάζουν φάρμακα ή κάνουν άλλα σπουδαία πράγματα προς όφελος του κόσμου μας».
Συγγραφείς της μελέτης και χρηματοδότηση
Στους συγγραφείς της μελέτης περιλαμβάνονται μεταδιδακτορικοί υπότροφοι και μεταπτυχιακοί φοιτητές από το εργαστήριο του Garg στο UCLA: Οι Jiaming Ding, Sarah French, Christina Rivera, Arismel Tena Meza και Dominick Witkowski, μαζί με τον επί σειρά ετών συνεργάτη του Garg και ειδικό στην υπολογιστική χημεία, Ken Houk, διακεκριμένο καθηγητή έρευνας στο UCLA. Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (National Institutes of Health – NIH) των ΗΠΑ.
και Facebook 
